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El Síndrome de Behcet es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de úlceras orales y genitales recurrentes, y compromiso ocular. En 1990, un grupo de estudio internacional desarrolló los siguientes criterios diagnósticos estandarizados para el Síndrome de Behcet: úlceras orales recurrentes, más dos de los siguientes: úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares, lesiones cutáneas o prueba de patergia. La enfermedad tiene una distribución mundial, con una prevalencia que varía entre 1/10 000 en Japón a 1/ 500 000 en los países occidentales. Afecta fundamentalmente a adultos jóvenes (Int Study Group 1990).

Es considerada como una enfermedad autoinmune dado que la lesión patológica principal es la vasculitis, y aproximadamente en el 50% de los casos se encuentran autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la membrana de la mucosa oral humana. Se ha reportado la ocurrencia familiar de la enfermedad, y en pacientes de los países del Mediterráneo este y Japón, la enfermedad parece estar ligada a los antígenos de histocompatibilidad HLA-B5 y HLA-DR5.

Las úlceras aftosas orales recurrentes son habitualmente dolorosas, persisten durante una a dos semanas y curan sin dejar cicatríz. El compromiso gastrointestinal se caracteriza por úlceras de la mucosa intestinal. Las úlceras genitales son similares a las orales. El compromiso cutáneo incluye foliculitis, eritema nodoso, o un exantema símil acné. Sin embargo, la vasculitis es poco frecuente. La reacción inflamatoria inespecífica de la piel ante un rasguño o la inyección intradérmica de solución salina (prueba de patergia) es una manifestación frecuente y específica en pacientes japoneses y del Mediterráneo este.

El compromiso ocular es la complicación más temida, ya que en ocasiones progresa rápidamente a la ceguera. El compromiso ocular del Síndrome de Behcet incluye iritis, uveítis posterior, hipopion, uveítis, oclusión de los vasos retinianos y neuritis óptica.

La artritis del Síndrome de Behcet es una artritis no deformante. Puede afectar las rodillas y tobillos. En la cuarta parte de los pacientes puede producirse trombosis venosa superficial o profunda. Si bien el tromboembolismo pulmonar es una complicación rara, algunas veces se produce obstrucción de la vena cava superior. La vasculitis de la arteria pulmonar se ha reportado en el 5% de los pacientes (Moutsopoulos 1994).

El compromiso del sistema nervioso central incluye hipertensión endocraneal benigna, cuadros símil esclerosis múltiple, compromiso piramidal y trastornos psiquiátricos. Con respecto a los hallazgos del laboratorio, generalmente se observa aumento inespecífico de los marcadores de inflamación, aunque también pueden encontrarse anticuerpos contra la mucosa oral humana. La severidad del Síndrome de Behcet disminuye con el tiempo. Con excepción de los casos con compromiso neurológico, la expectativa de vida habitualmente no se afecta, y la única complicación seria es la ceguera.

El tratamiento del Síndrome de Behcet es sintómatico y empírico. Se han utilizado distintas intervenciones de acuerdo a los síntomas: corticoides tópicos para el compromiso de las mucosas, reposo y analgésicos para la artritis, aspirina y dipiridamol para la tromboflebitis, y colchicina para las formas leves del Síndrome. En el tratamiento de la uveítis y el compromiso del sistema nervioso central, se han utilizado corticoides sistémicos, azatioprina y ciclosporina.

Dado que en los últimos años ha surgido nueva evidencia, se necesita una revisión sistemática para guiar a los clínicos en el tratamiento de estos pacientes.

Se resumen los resultados de los estudios para cuatro categorías principales: compromiso ocular, úlceras orales y genitales, lesiones dérmicas y artritis.

Compromiso ocular

En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron diferencias en la mejoría del compromiso ocular entre colchicina y placebo, con una odds ratio OR de 0.47 (IC del 95%: 0.06, 3.78).

En el estudio de BenEzra 1988 (ciclosporina vs tratamiento convencional), los autores informaron que la mayoría de los pacientes que recibieron ciclosporina tuvieron una mejor agudeza visual luego del tratamiento. Sin embargo, no hubo diferencia en la agudeza visual después de un mes, entre ciclosporina y tratamiento convencional [DPP 0.070 (IC del 95%: -0.117, 0.257)]. Después de dos años de tratamiento con ciclosporina, la agudeza visual se mantuvo estable o mejor que al inicio en la mayoría de los pacientes, pero no hubo diferencia entre ciclosporina y tratamiento convencional [DPP 0.120 (IC del 95%: -0.163, 0.403).

En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con ciclosporina se asoció con una mejoría significativa comparada con colchicina en la frecuencia (OR 0.10, IC del 95%: 0.04, 0.23) y severidad (OR 0.10 IC del 95%: 0.04, 0.23) de los ataques oculares (p< 0.001 de acuerdo a los autores). Los síntomas clínicos mejoraron significativamente en el grupo con ciclosporina, con una odds ratio OR de 0.11 (IC del 95%: 0.03, 0.40, p< 0.001).

En el estudio de Ozyazgan 1992 (bajas dosis de ciclosporina vs ciclofosfamida), la dosis promedio de ciclosporina fue de 4.89 mg/kg/día durante los seis meses del período de cegamiento. De acuerdo a los autores, la agudeza visual mejoró significativamente (p< 0.0001) comparada con la observada al ingreso en el estudio. Sin embargo, no hubo diferencia entre ciclosporina y ciclofosfamida [DPP 0.800 (IC del 95%: -2.521, 4.121)]. No obstante, esta mejoría inicial desapareció durante la fase sin cegamiento. La agudeza visual entre los 8 pacientes que continuaron recibiendo ciclosporina hasta los 24 meses, fue similar durante la fase sin cegamiento y al ingreso. No se observaron cambios en la agudeza visual entre los pacientes que recibieron ciclofosfamida, en ninguno de los tres puntos de corte, con excepción de una tendencia al empeoramiento en la fase sin cegamiento comparado con el ingreso al estudio. Si bien hubo una tendencia hacia un menor número de ataques oculares en el grupo ciclosporina, estos resultados no alcanzaron significación estadística en los intervalos de tiempo evaluados por la DPP, a seis meses de -0.140 (IC del 95%: -0.350, 0.070) y 12 meses DPP -0.110 (IC del 95%: -0.561, 0.341).

En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs placebo), hubo dos grupos diferentes: con y sin compromiso ocular previo. En el grupo sin compromiso ocular previo, 9 pacientes desarrollaron enfermedad ocular durante el estudio, 8 de 13 que recibían placebo, y 1 de 12 que recibían azatioprina [OR 0.11 IC del 95%: 0.02, 0.54) p= 0.008 por prueba exacta de Fisher]. Un paciente del grupo placebo requirió una inyección de metilprednisolona para controlar el empeoramiento de la enfermedad ocular.

En el grupo con compromiso ocular previo, 6 de 23 pacientes del grupo placebo debieron ser retirados del estudio por enfermedad ocular severa, comparado con 0 de 25 pacientes del grupo azatioprina (OR 0.10 IC del 95%: 0.02, 0.53). Catorce pacientes tenían enfermedad uniocular al comienzo del estudio, 7 en cada grupo. En 5 pacientes del grupo placebo y 0 del grupo azatioprina, se afectó el ojo sano (OR 0.06 IC del 95%: 0.01, 0.46, p< 0.001).

Siete pacientes del grupo placebo tuvieron 15 episodios de uveítis con hipopion, comparado con un paciente del grupo azatioprina que tuvo un único episodio (OR 0.16 IC del 95%: 0.03, 0.70). Este resultado alcanzó significación estadística en el estudio (p= 0.018 por prueba exacta de Fisher). Seis pacientes (con 9 episodios) del grupo azatioprina y 10 pacientes (con16 episodios) del grupo placebo, requirieron dosis altas de metilprednisolona (OR 0.42 IC del 95% 0.13, 1.39).

Incluyendo los datos de los seis pacientes retirados del estudio por enfermedad ocular severa, la agudeza visual promedio no se modificó entre la primera y la última visita en el grupo azatioprina, comparado con un pequeño pero significativo deterioro en la agudeza visual en el grupo placebo [DPP -0.910 (IC del 95%: -1.962, 0.142) p< 0.025]. El empeoramiento en el grupo placebo fue también evidente cuando se excluyeron del análisis los datos de los 6 pacientes retirados (p< 0.01).

Ulceras orales y genitales

En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron diferencias en las aftas [OR 3.01 (IC del 95%: 0.56, 16.15)] o úlceras genitales [ OR 2.30 (IC del 95%: 0.34, 15.44)] entre los grupos colchicina y placebo.

En el estudio de Benamour 1991 (saliva autóloga vs placebo), no hubo diferencias en la severidad de las aftas orales [OR 1.36 (IC del 95%: 0.38, 4.87)] o las úlceras genitales [OR 1.19 (IC del 95%: 0.21, 6.61)].

En el estudio de Davies 1988 no se observaron diferencias entre aciclovir y placebo en cuanto a la frecuencia de úlceras orales [DPP 3.3 (IC del 95%: -12.379, 18.979)] y úlceras genitales [DPP 0.0 (IC del 95%: -9.283, 9.283)] durante el tratamiento (p= 0.21 de acuerdo a los autores).

En el estudio de Hamuryudan 1991, el interferón alfa tópico fue ineficaz en la prevención de nuevas úlceras [DPP 2.90 (IC del 95%: -4.396, 10.196)], y no disminuyó el número total de úlceras en el grupo tratamiento [DPP 1.05 (IC del 95%: 0.082, 2.018)].

En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con ciclosporina se asoció con una mejoría significativa de las aftas orales, comparada con colchicina [OR 0.14 (IC del 95%: 0.06, 0.31)]. Los síntomas clínicos mejoraron de forma significativa en el grupo ciclosporina comparado con el grupo colchicina [OR 0.11 (IC del 95%: 0.03, 0.40)].

Lesiones dérmicas

En el estudio de Masuda 1989, la ciclosporina mejoró las lesiones dérmicas, comparada con colchicina [OR 0.30 (IC del 95%: 0.12, 0.75), p< 0.01].

Artritis

En el estudio de Aktulga 1980 (colchicina vs placebo), no se observaron diferencias significativas en la mejoría de la artritis [OR 0.49 (IC del 95%: 0.05, 5.11)] o artralgias [OR 0.85 (IC del 95%: 0.06, 11.78)].

En el estudio de Calguneri 1996a (colchicina vs colchicina más penicilina benzatínica) los pacientes del grupo colchicina más penicilina benzatínica tuvieron significativamente menos episodios de artritis comparado con los pacientes que recibieron sólo colchicina [OR 0.09 (IC del 95%: 0.05, 0.19)]. El análisis de subgrupo de los pacientes sin antecedentes de artritis, reveló una incidencia significativamente mayor de nuevos episodios de artritis durante el seguimiento en los pacientes del grupo colchicina vs los pacientes con tratamiento combinado [OR 0.19 (IC del 95%: 0.04, 0.85), p< 0.001].

En el mismo estudio, la prueba de rangos logarítmicos (log-rank test) evidenció un aumento significativo en la duración media de los períodos libres de artritis (p< 0.001) en los pacientes tratados con penicilina, comparado con aquellos que recibieron sólo colchicina, por ej, 13.2 meses (rango 5-16.4 meses) versus 7.4 meses (rango 2-16 meses). Calculamos la desviación estándar utilizando el rango y la regla de Chebyshev, y confirmamos este aumento estadístico en la duración de los períodos libres de artritis, con una DPP de 5.80 (IC del 95%: 4.608, 6.992). Por el contrario, no hubo diferencias entre los grupos en la duración [OR -0.50 (IC del 95%: -2.449, 1.449)], severidad [OR 0.73 (IC del 95%: 0.16, 3.38)] o patrón [OR 0.94 (IC del 95%: 0.10, 8.71)] de los episodios de artritis que ocurrieron.

En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs placebo), no se observaron diferencias entre los grupos con respecto a la persistencia de la artritis [OR 1.62 (IC del 95%: 0.58, 4.53)], la aparición de nuevos ataques de artritis [OR 0.61 (IC del 95%: 0.19, 1.98)] y la duración promedio de la artritis [DPP 0.200 (IC del 95%: -4.085, 4.485)], durante las tres semanas de seguimiento. La tumefacción articular, número de articulaciones dolorosas, y la puntuación de la escala visual análoga mejoraron de forma significativa en ambos grupos en todas las visitas comparado con el ingreso al estudio, pero no hubo diferencias entre los grupos en estos parámetros.

Marcadores de laboratorio

En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs placebo), no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el recuento de glóbulos blancos [OR 2.78 (IC del 95%: 0.82, 9.42)].

En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs placebo), no se observaron diferencias entre los grupos al día 21, en el valor promedio de la PCR [DPP 1.0 (IC del 95%: -0.605, 2.605)] o ERS [DPP 2.1 (IC del 95%: -11.277, 15.477)].

En el estudio de Davies 1988 (aciclovir vs placebo) no se observaron diferencias entre los grupos en el recuento de glóbulos blancos [DPP -0.1 (IC del 95%: -1.105, 0.905)], inmunoglobulinas [DPP -0.10 (IC del 95%: -1.725, 1.525)], hemoglobina [DPP -0.10 (IC del 95%: -0.780, 0.580)] o ERS [DPP 4.60 (IC del 95%: -1.477, 10.677)].