|
El Síndrome de Behçet es una enfermedad
reumática crónica que fué descrita en 1937 por el médico turco Dr. Hulusi Behçet
que definió un síndrome caracterizado por una triada de signos:
estomatitis aftosa
(úlceras o llagas en la boca),
úlceras genitales
y
uveítis
(inflamación en la cámara anterior del ojo).
Su clasificación actual en el CIE-10 (Código Internacional de
Enfermedades) es la M35.2.
Las aftas orales recidivantes (100% de los casos) son dolorosas, y
tienen un
 tamaño y aspecto variable curándose solas en 1 a 3
semanas, sin dejar cicatrices. Las aftas genitales (60-80%) se
localizan en el glande y escroto en el varón y en la vulva, vagina y
cervix en la mujer, siendo dolorosas y tardando en cicatrizar en el
varón, y mucho menos molestas en las mujeres. La uveitis, bilateral
casi siempre está presente en el 60-70% de los pacientes. A veces,
se asocian coroiditis, hemorragias del cuerpo vítreo, neuritis
óptica, alteraciones vasculares retinianas y otras que pueden
conducir a la ceguera si no se trata la enfermedad.
Los pacientes suelen tener más de 20 años y la enfermedad es unas
dos veces
 más frecuente en el hombre que en la mujer. Sin embargo se
han descrito casos en recién nacidos de madres con la enfermedad. La
enfermedad neonatal está caracterizada por estomatitis aftosa y
fenómenos sobre la piel que desaparecen espontáneamente a los 6
meses. La transmisión de la enfermedad de madres a hijos se debe a
anticuerpos específicos que llegan al feto a través de la placenta.
Aunque el síndrome de Behçet sólo es diagnosticado raras veces en
los niños debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de
cualquier desorden inflamatorio multisistémico. El cuadro clínico
del síndrome de Behçet en el niño difiere del del adulto en la menor
frecuencia de manifestaciones oculares y en que aparecen otras
manifestaciones menos corrientes. Entre estas se incluyen
neutropenia, esplenomegalia, síndrome de Budd-Chiari, infiltrados
pulmonares y ruptura de aneurisma de la arteria pulmonar.
Los sistemas implicados en la enfermedad de Behçet son:
-
Úlceras orales: como primer síntoma se observan en el 50%
al 70% de los pacientes pero en el transcurso de la enfermedad son
vistas en el 100% de los mismos.
-
Úlceras genitales: aparecen en el 80% de los sujetos.
-
Manifestaciones cutáneas: se observan
en el 80% de los casos e implican foliculitis, pioderma, pústulas,
vesículas, pápulas, forúnculos, eritema nodosum y lesiones
parecidas a las producidas por el acné. Se observa patergia de la
piel a erosiones, pinchazos o inyecciones intradérmicas de salino
(*)
-
Implicaciones oculares: se manifiestan en el 75% como
iridociclitis bien del segmento anterior o posterior. Puede ir
asociado a corioretinitis, papilitis óptica y tromboflebitis
retinal). Las frecuentes recaídas pueden ocasionar complicaciones
como glaucoma, cataratas y ceguera.
-
Articulaciones: la incidencia es del 65% con artralgia y
artritis, sobre todo de la rodilla.
-
Implicaciones venosas: la tromboflebitis recurrente es
típica en el síndrome de Behçet incluyéndose tromboflebitis
superficial, trombosis venosa intracraneal, oclusión de la vena
cava inferior o superior y síndrome de Budd-Chiari.
-
Implicaciones del SNC: sólo se han descrito en el 18% de
los casos se expresan como meningoencefalitis, seudotumores
cerebrales, neuroparálisis craneales y síntomas piramidales y
extrapiramidales. Es típico que la enfermedad se inicie como una
esclerosis múltiple debido a la vasculitis y obstrucciones de los
vasos craneales.
-
Implicaciones del tracto digestivo: se han observado
síntomas inespecíficos como cólicos, náuseas, vómitos, diarrea y
anorexia. Otros pacientes muestran colitis ulcerosa y síntomas
similares a los de la enfermedad de Crohn. La afectación esofágica
es rara, pero cuando existen consisten en ulceraciones que pueden
horadar debajo de la mucosa, estenosis, trayectos fistulosos y
perforación
-
Otros sistemas: se descrito en raras ocasiones
glomerulonefritis creciente, síndrome nefrótico y amiloidosis. A
nivel arterial se han descrito aneurismas de aorta y ataques
isquémicos transitorios. A nivel cardíaco, miocarditis,
pericarditis e infarto de miocardio. Finalmente también se ha
descrito la miositis en el síndrome de Behçet
 Úlceras
en colonoscopia
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
La etiología y patogenia de este síndrome permanecen sin
esclarecer. Se considera como una enfermedad autoinmune ya que el
denominador común en muchos pacientes es la vasculitis. Se han
encontrado anticuerpos a membranas de la mucosa oral y complejos
inmunes en el 50% de los casos. El antígeno HLA-B85 (B51 y B52) es
de 3 a 4 veces más frecuente entre los pacientes que entre los
controles.
La enfermedad de Behçet es rara, de evolución crónica y con
capacidad para producir inflamación a nivel de los vasos sanguíneos
del organismo, por lo que se considera una vasculitis sistémica.
Aunque inicialmente se consideró una enfermedad propia de los países
mediterráneos y Japón, actualmente se sabe que la enfermedad está
esparcida por todo el mundo. La creciente descripción de casos en
los países asiáticos hace que muchos autores relacionen su
distribución con las rutas comerciales remotas y le den el nombre de
enfermedad de la Ruta de la Seda.
La prevalencia de la enfermedad en España puede acercarse a los 5
casos por 100.000 habitantes, mientras que en Japón es de 13 y en
Turquía de hasta 80 casos por 100.000 habitantes. No hay ninguna
causa conocida responsable de la aparición de la enfermedad. No es
contagiosa, ni se transmite sexualmente. Los investigadores piensan
que aparece en personas genéticamente predispuestas que se ven
expuestas a algún agente externo medioambiental, probablemente una
bacteria. Los pacientes con la enfermedad suelen tener defectos en
el sistema inmunológico. La evolución de la enfermedad de Behçet
suele ser intermitente, con períodos de remisión y exacerbación a lo
largo de los años, con una tendencia progresiva hacia la remisión.
Los síntomas pueden durar desde días a semanas, o pueden comportarse
de forma crónica durante meses o años. Tienden a causar un gran
malestar y pueden provocar niveles de incapacidad importante que
interfieren con la calidad de vida.
DIAGNÓSTICO
Se basa en la observación clínica a largo
plazo. Las clasificaciones diagnósticas mas utilizadas se muestran
en la siguiente
tabla. El
diagnóstico diferencial incluye la aftosis oral recidivante,
síndrome de Reiter, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple, LES y tumores cerebrales entre otros.
TRATAMIENTO
(ver más abajo niveles de evidencia)
Como la causa de la enfermedad es desconocida, el tratamiento se
hace de acuerdo a los síntomas individuales y al momento de su
aparición. Los medicamentos están dirigidos a reducir la inflamación
o bien a intentar regular el sistema inmunológico. Algunos de los
medicamentos usados son:
-
Corticoides tópicos, que pueden aplicarse directamente en las
lesiones de la piel, boca u ojos para reducir la inflamación y el
dolor.
-
Antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos, como la aspirina,
el paracetamol y el ibuprofeno para aliviar el dolor y la
inflamación articular colchicina, que al contrario que en la gota
no se usa para combatir la inflamación aguda, sino para prevenir
los brotes articulares o cutáneos de la enfermedad
-
Corticoides orales, como la prednisona, para reducir la
inflamación. También se utiliza el clásico cocimiento de llantén
(plántago) que posee propiedades anti-inflamatorias y analgésicas.
-
Otras medicinas que pueden ser útiles son la pentoxifilina y la
dapsona
-
Inmunosupresores, que son tratamientos que intentan frenar el
proceso inmune acelerado. Se reservan para las manifestaciones
severas de la enfermedad y requieren una estricta vigilancia del
tratamiento. Se han utilizado la azatioprina, la ciclosporina, el
tacrolimus, la ciclofosfamida, el metotrexato y el interferón
alfa.
Novedades
Una
de las más importantes novedades en el ámbito del tratamiento del
Síndrome de Behçet, es la utilización de un sistema de filtrado de
determinados componentes de la sangre conocido como
Aféresis de
Granulocitos o Granulocitoaféresis (Adacolumn
®),
disponible en el Institut Ferran de Reumatología a través del
Servicio de Terapia Autoinmune.
Quiero saber más...(*)
El Síndrome de Behcet es una enfermedad sistémica
que se caracteriza por la presencia de úlceras orales y genitales
recurrentes, y compromiso ocular. En 1990, un grupo de estudio
internacional desarrolló los siguientes criterios diagnósticos
estandarizados para el Síndrome de Behcet: úlceras orales
recurrentes, más dos de los siguientes: úlceras genitales
recurrentes, lesiones oculares, lesiones cutáneas o prueba de
patergia. La enfermedad tiene una distribución mundial, con una
prevalencia que varía entre 1/10 000 en Japón a 1/ 500 000 en los
países occidentales. Afecta fundamentalmente a adultos jóvenes (Int
Study Group 1990).
Es considerada como una enfermedad autoinmune
dado que la lesión patológica principal es la vasculitis, y
aproximadamente en el 50% de los casos se encuentran autoanticuerpos
circulantes dirigidos contra la membrana de la mucosa oral humana.
Se ha reportado la ocurrencia familiar de la enfermedad, y en
pacientes de los países del Mediterráneo este y Japón, la enfermedad
parece estar ligada a los antígenos de histocompatibilidad HLA-B5 y
HLA-DR5.
Las úlceras aftosas orales recurrentes son
habitualmente dolorosas, persisten durante una a dos semanas y curan
sin dejar cicatríz. El compromiso gastrointestinal se caracteriza
por úlceras de la mucosa intestinal. Las úlceras genitales son
similares a las orales. El compromiso cutáneo incluye foliculitis,
eritema nodoso, o un exantema símil acné. Sin embargo, la vasculitis
es poco frecuente. La reacción inflamatoria inespecífica de la piel
ante un rasguño o la inyección intradérmica de solución salina
(prueba de patergia) es una manifestación frecuente y específica en
pacientes japoneses y del Mediterráneo este.
El compromiso ocular es la complicación más
temida, ya que en ocasiones progresa rápidamente a la ceguera. El
compromiso ocular del Síndrome de Behcet incluye iritis, uveítis
posterior, hipopion, uveítis, oclusión de los vasos retinianos y
neuritis óptica.
La artritis del Síndrome de Behcet es una
artritis no deformante. Puede afectar las rodillas y tobillos. En la
cuarta parte de los pacientes puede producirse trombosis venosa
superficial o profunda. Si bien el tromboembolismo pulmonar es una
complicación rara, algunas veces se produce obstrucción de la vena
cava superior. La vasculitis de la arteria pulmonar se ha reportado
en el 5% de los pacientes (Moutsopoulos 1994).
El compromiso del sistema nervioso central
incluye hipertensión endocraneal benigna, cuadros símil esclerosis
múltiple, compromiso piramidal y trastornos psiquiátricos. Con
respecto a los hallazgos del laboratorio, generalmente se observa
aumento inespecífico de los marcadores de inflamación, aunque
también pueden encontrarse anticuerpos contra la mucosa oral humana.
La severidad del Síndrome de Behcet disminuye con el tiempo. Con
excepción de los casos con compromiso neurológico, la expectativa de
vida habitualmente no se afecta, y la única complicación seria es la
ceguera.
El tratamiento del Síndrome de Behcet es
sintómatico y empírico. Se han utilizado distintas intervenciones de
acuerdo a los síntomas: corticoides tópicos para el compromiso de
las mucosas, reposo y analgésicos para la artritis, aspirina y
dipiridamol para la tromboflebitis, y colchicina para las formas
leves del Síndrome. En el tratamiento de la uveítis y el compromiso
del sistema nervioso central, se han utilizado corticoides
sistémicos, azatioprina y ciclosporina.
Dado que en los últimos años ha surgido nueva
evidencia, se necesita una revisión sistemática para guiar a los
clínicos en el tratamiento de estos pacientes.
Se resumen los resultados de los estudios para
cuatro categorías principales: compromiso ocular, úlceras orales y
genitales, lesiones dérmicas y artritis.
Compromiso ocular
En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron
diferencias en la mejoría del compromiso ocular entre colchicina y
placebo, con una odds ratio OR de 0.47 (IC del 95%: 0.06,
3.78).
En el estudio de BenEzra 1988 (ciclosporina vs
tratamiento convencional), los autores informaron que la mayoría de
los pacientes que recibieron ciclosporina tuvieron una mejor agudeza
visual luego del tratamiento. Sin embargo, no hubo diferencia en la
agudeza visual después de un mes, entre ciclosporina y tratamiento
convencional [DPP 0.070 (IC del 95%: -0.117, 0.257)]. Después de dos
años de tratamiento con ciclosporina, la agudeza visual se mantuvo
estable o mejor que al inicio en la mayoría de los pacientes, pero
no hubo diferencia entre ciclosporina y tratamiento convencional
[DPP 0.120 (IC del 95%: -0.163, 0.403).
En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con
ciclosporina se asoció con una mejoría significativa comparada con
colchicina en la frecuencia (OR 0.10, IC del 95%: 0.04, 0.23) y
severidad (OR 0.10 IC del 95%: 0.04, 0.23) de los ataques oculares
(p< 0.001 de acuerdo a los autores). Los síntomas clínicos mejoraron
significativamente en el grupo con ciclosporina, con una odds
ratio OR de 0.11 (IC del 95%: 0.03, 0.40, p< 0.001).
En el estudio de Ozyazgan 1992 (bajas dosis de
ciclosporina vs ciclofosfamida), la dosis promedio de
ciclosporina fue de 4.89 mg/kg/día durante los seis meses del
período de cegamiento. De acuerdo a los autores, la agudeza visual
mejoró significativamente (p< 0.0001) comparada con la observada al
ingreso en el estudio. Sin embargo, no hubo diferencia entre
ciclosporina y ciclofosfamida [DPP 0.800 (IC del 95%: -2.521,
4.121)]. No obstante, esta mejoría inicial desapareció durante la
fase sin cegamiento. La agudeza visual entre los 8 pacientes que
continuaron recibiendo ciclosporina hasta los 24 meses, fue similar
durante la fase sin cegamiento y al ingreso. No se observaron
cambios en la agudeza visual entre los pacientes que recibieron
ciclofosfamida, en ninguno de los tres puntos de corte, con
excepción de una tendencia al empeoramiento en la fase sin
cegamiento comparado con el ingreso al estudio. Si bien hubo una
tendencia hacia un menor número de ataques oculares en el grupo
ciclosporina, estos resultados no alcanzaron significación
estadística en los intervalos de tiempo evaluados por la DPP, a seis
meses de -0.140 (IC del 95%: -0.350, 0.070) y 12 meses DPP -0.110
(IC del 95%: -0.561, 0.341).
En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs
placebo), hubo dos grupos diferentes: con y sin compromiso ocular
previo. En el grupo sin compromiso ocular previo, 9 pacientes
desarrollaron enfermedad ocular durante el estudio, 8 de 13 que
recibían placebo, y 1 de 12 que recibían azatioprina [OR 0.11 IC del
95%: 0.02, 0.54) p= 0.008 por prueba exacta de Fisher]. Un paciente
del grupo placebo requirió una inyección de metilprednisolona para
controlar el empeoramiento de la enfermedad ocular.
En el grupo con compromiso ocular previo, 6 de 23
pacientes del grupo placebo debieron ser retirados del estudio por
enfermedad ocular severa, comparado con 0 de 25 pacientes del grupo
azatioprina (OR 0.10 IC del 95%: 0.02, 0.53). Catorce pacientes
tenían enfermedad uniocular al comienzo del estudio, 7 en cada
grupo. En 5 pacientes del grupo placebo y 0 del grupo azatioprina,
se afectó el ojo sano (OR 0.06 IC del 95%: 0.01, 0.46, p< 0.001).
Siete pacientes del grupo placebo tuvieron 15
episodios de uveítis con hipopion, comparado con un paciente del
grupo azatioprina que tuvo un único episodio (OR 0.16 IC del 95%:
0.03, 0.70). Este resultado alcanzó significación estadística en el
estudio (p= 0.018 por prueba exacta de Fisher). Seis pacientes (con
9 episodios) del grupo azatioprina y 10 pacientes (con16 episodios)
del grupo placebo, requirieron dosis altas de metilprednisolona (OR
0.42 IC del 95% 0.13, 1.39).
Incluyendo los datos de los seis pacientes
retirados del estudio por enfermedad ocular severa, la agudeza
visual promedio no se modificó entre la primera y la última visita
en el grupo azatioprina, comparado con un pequeño pero significativo
deterioro en la agudeza visual en el grupo placebo [DPP -0.910 (IC
del 95%: -1.962, 0.142) p< 0.025]. El empeoramiento en el grupo
placebo fue también evidente cuando se excluyeron del análisis los
datos de los 6 pacientes retirados (p< 0.01).
Ulceras orales y genitales
En el estudio de Aktulga 1980, no se observaron
diferencias en las aftas [OR 3.01 (IC del 95%: 0.56, 16.15)] o
úlceras genitales [ OR 2.30 (IC del 95%: 0.34, 15.44)] entre los
grupos colchicina y placebo.
En el estudio de Benamour 1991 (saliva autóloga
vs placebo), no hubo diferencias en la severidad de las aftas
orales [OR 1.36 (IC del 95%: 0.38, 4.87)] o las úlceras genitales
[OR 1.19 (IC del 95%: 0.21, 6.61)].
En el estudio de Davies 1988 no se observaron
diferencias entre aciclovir y placebo en cuanto a la frecuencia de
úlceras orales [DPP 3.3 (IC del 95%: -12.379, 18.979)] y úlceras
genitales [DPP 0.0 (IC del 95%: -9.283, 9.283)] durante el
tratamiento (p= 0.21 de acuerdo a los autores).
En el estudio de Hamuryudan 1991, el interferón
alfa tópico fue ineficaz en la prevención de nuevas úlceras [DPP
2.90 (IC del 95%: -4.396, 10.196)], y no disminuyó el número total
de úlceras en el grupo tratamiento [DPP 1.05 (IC del 95%: 0.082,
2.018)].
En el estudio de Masuda 1989, el tratamiento con
ciclosporina se asoció con una mejoría significativa de las aftas
orales, comparada con colchicina [OR 0.14 (IC del 95%: 0.06, 0.31)].
Los síntomas clínicos mejoraron de forma significativa en el grupo
ciclosporina comparado con el grupo colchicina [OR 0.11 (IC del 95%:
0.03, 0.40)].
Lesiones dérmicas
En el estudio de Masuda 1989, la ciclosporina
mejoró las lesiones dérmicas, comparada con colchicina [OR 0.30 (IC
del 95%: 0.12, 0.75), p< 0.01].
Artritis
En el estudio de Aktulga 1980 (colchicina vs
placebo), no se observaron diferencias significativas en la mejoría
de la artritis [OR 0.49 (IC del 95%: 0.05, 5.11)] o artralgias [OR
0.85 (IC del 95%: 0.06, 11.78)].
En el estudio de Calguneri 1996a (colchicina
vs colchicina más penicilina benzatínica) los pacientes del
grupo colchicina más penicilina benzatínica tuvieron
significativamente menos episodios de artritis comparado con los
pacientes que recibieron sólo colchicina [OR 0.09 (IC del 95%: 0.05,
0.19)]. El análisis de subgrupo de los pacientes sin antecedentes de
artritis, reveló una incidencia significativamente mayor de nuevos
episodios de artritis durante el seguimiento en los pacientes del
grupo colchicina vs los pacientes con tratamiento combinado
[OR 0.19 (IC del 95%: 0.04, 0.85), p< 0.001].
En el mismo estudio, la prueba de rangos
logarítmicos (log-rank test) evidenció un aumento
significativo en la duración media de los períodos libres de
artritis (p< 0.001) en los pacientes tratados con penicilina,
comparado con aquellos que recibieron sólo colchicina, por ej, 13.2
meses (rango 5-16.4 meses) versus 7.4 meses (rango 2-16
meses). Calculamos la desviación estándar utilizando el rango y la
regla de Chebyshev, y confirmamos este aumento estadístico en la
duración de los períodos libres de artritis, con una DPP de 5.80 (IC
del 95%: 4.608, 6.992). Por el contrario, no hubo diferencias entre
los grupos en la duración [OR -0.50 (IC del 95%: -2.449, 1.449)],
severidad [OR 0.73 (IC del 95%: 0.16, 3.38)] o patrón [OR 0.94 (IC
del 95%: 0.10, 8.71)] de los episodios de artritis que ocurrieron.
En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs
placebo), no se observaron diferencias entre los grupos con respecto
a la persistencia de la artritis [OR 1.62 (IC del 95%: 0.58, 4.53)],
la aparición de nuevos ataques de artritis [OR 0.61 (IC del 95%:
0.19, 1.98)] y la duración promedio de la artritis [DPP 0.200 (IC
del 95%: -4.085, 4.485)], durante las tres semanas de seguimiento.
La tumefacción articular, número de articulaciones dolorosas, y la
puntuación de la escala visual análoga mejoraron de forma
significativa en ambos grupos en todas las visitas comparado con el
ingreso al estudio, pero no hubo diferencias entre los grupos en
estos parámetros.
Marcadores de laboratorio
En el estudio de Yacizi 1990 (azatioprina vs
placebo), no se observaron diferencias significativas entre los
grupos en el recuento de glóbulos blancos [OR 2.78 (IC del 95%:
0.82, 9.42)].
En el estudio de Moral 1995 (azapropazona vs
placebo), no se observaron diferencias entre los grupos al día 21,
en el valor promedio de la PCR [DPP 1.0 (IC del 95%: -0.605, 2.605)]
o ERS [DPP 2.1 (IC del 95%: -11.277, 15.477)].
En el estudio de Davies 1988 (aciclovir vs
placebo) no se observaron diferencias entre los grupos en el
recuento de glóbulos blancos [DPP -0.1 (IC del 95%: -1.105, 0.905)],
inmunoglobulinas [DPP -0.10 (IC del 95%: -1.725, 1.525)],
hemoglobina [DPP -0.10 (IC del 95%: -0.780, 0.580)] o ERS [DPP 4.60
(IC del 95%: -1.477, 10.677)].
El propósito de este estudio fue realizar una
revisión sistemática de las diversas intervenciones farmacológicas
para el tratamiento de las manifestaciones clínicas del Síndrome de
Behcet, versus placebo u otra intervención farmacológica.
Sólo se revisaron los estudios que contribuyeran
con evidencia importante (ECAs). Sin embargo, existe claramente una
carencia en el rendimiento de los ECAs de alta calidad metodológica
en el caso de esta enfermedad. Incluyendo tanto estudios doble-ciego
(cinco) como simple-ciego (cuatro), pudieron incluirse 10 estudios
en la revisión.
El método de la asignación fue definido de
acuerdo a lo establecido por Schultz 1995. Sólo dos ECAs tuvieron un
método de la asignación adecuado, y en ocho éste fue inadecuado o
confuso.
Como consecuencia de la ausencia de
intervenciones y/ó de medidas de resultado similares entre los
estudios, ninguno de estos datos pudo analizarse por el método de
agregación. Por lo tanto, no se evaluó la heterogeneidad y no fue
posible realizar análisis de sensibilidad de acuerdo a la calidad de
los estudios o las dosis de drogas utilizadas.
En un metanálisis es de utilidad realizar una
prueba de distribución en embudo (Funnel plot) para evaluar
la existencia de sesgo de publicación. Para realizar esta prueba, se
requieren al menos 5 ó 6 estudios sobre la misma medida de resultado
e intervención. Dado que sólo se dispuso de un estudio para cada
medida de resultado e intervención, esta prueba no fue realizada.
Los estudios revisados presentan problemas
metodológicos que podrían hacer cuestionar la validez de sus
resultados. En uno de estos estudios (Benamour 1991), 56% de los
pacientes fueron retirados después de la aleatorización y antes de
la intervención. Para los resultados finales, el grupo de
intervención incluía 30 pacientes y el grupo placebo 14. El estudio
de Calguneri 1996a fue descrito como simple-ciego, pero sólo el
investigador principal y quien analizó los datos fueron ciegos; los
pacientes y los médicos no fueron ciegos. En el estudio de Oryazgan
1992, sólo el oftalmólogo fue ciego.
Además, se observaron varias diferencias entre
los estudios en cuanto al tipo de intervenciones y medidas de
resultados descriptas. En nueve estudios se estudiaron nueve
intervenciones farmacológicas diferentes para distintas
manifestaciones del Síndrome de Behcet. Este hecho hace imposible
aplicar el método de agregación ya sea sobre intervenciones o
medidas de resultado. Además refleja la falta de uniformidad en la
selección y el reporte de las medidas de resultado entre los
estudios de tratamiento del Síndrome de Behcet. También demuestra la
necesidad de más estudios con mayores tamaños de la muestra o
medidas de resultado estandarizadas, de modo de disponer de una
mayor muestra para el metanálisis.
Como consecuencia de la falta de comparabilidad
entre los estudios, tuvimos dificultades para realizar análisis de
subgrupos. No obstante, algunos autores realizaron este análisis, el
cual incluimos. Por ejemplo, en el estudio de Davies 1988, se
dividió a los pacientes en grupos con y sin compromiso ocular
previo, y en el estudio de Calguneri 1996a, en grupos con y sin
ataques de artritis previos.
A pesar de algunos resultados positivos, esta
revisión sistemática no avala claramente el efecto terapéutico de
ninguna de las intervenciones estudiadas.
En el caso del compromiso ocular, a pesar del
pequeño tamaño de la muestra (BenEzra 1988), la agudeza visual se
mantuvo en los pacientes que recibieron ciclosporina, comparado con
el empeoramiento en los pacientes con tratamiento convencional
(corticoides, leukeran). El estudio de Masuda 1989 (ciclosporina
vs colchicina), confirmó estos resultados. Por el contrario, en
otro estudio (Ozyazgan 1992), a pesar de la mejoría inicial en el
grupo ciclosporina comparado con el grupo ciclofosfamida, la
diferencia no persistió después de 2 años. En el estudio de Yacizi
1990 (azatioprina vs placebo), los pacientes del grupo
azatioprina, con o sin compromiso ocular previo, tuvieron
significativamente menos compromiso ocular que el grupo placebo. Sin
embargo, el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño para
generalizar estos resultados.
En el estudio que comparó penicilina benzatínica
más colchicina vs colchicina (Calguneri 1996a) se observaron
mejores resultados en el grupo con tratamiento combinado, con
respecto a la frecuencia de los ataques de artritis y nuevos
episodios de artritis. Sin embargo, no hubo diferencias entre los
grupos en la duración, severidad o patrón de los episodios de
artritis que ocurrieron.
La azapropazona no demostró un efecto beneficioso
sobre el compromiso articular, al ser comparada con placebo (Moral
1995).
Un aspecto preocupante de esta revisión
sistemática es la potencial existencia de sesgo de publicación. Por
lo tanto, sería deseable que los estudios futuros utilicen una mejor
metodología en cuanto al cegamiento, reporte del flujo de los
participantes, y estandarización de las medidas de resultado.
Aconsejamos a los investigadores describir de forma completa el
número y flujo de los pacientes por grupo de tratamiento a lo largo
de todo el estudio, y reportar claramente las causas de abandono en
cada grupo. Esta revisión se vio obstaculizada por la falta de
uniformidad en la forma de reportar estos items.
En resumen, los resultados de nuestra revisión no
sugieren claras ventajas de algunos tratamientos clásicos para el
Síndrome de Behcet, como colchicina (para el compromiso ocular,
aftas, lesiones dérmicas o artritis), corticoides (ojo),
azapropazona (artritis) y aciclovir (aftas). Los resultados sugieren
que la ciclosporina y la azatioprina son beneficiosas en la
prevención del compromiso ocular, y que la penicilina benzatínica
ayuda a prevenir nuevos ataques de artritis.
|
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES |
Implicaciones para la práctica
Nuestros resultados demuestran la falta de
eficacia de algunos de los tratamientos clásicos para el Síndrome de
Behcet, incluyendo colchicina, ciclofosfamida y corticoides para el
compromiso ocular, azapropazona y colchicina para la artritis, y
aciclovir y colchicina para las aftas. Los resultados confirman los
efectos protectores de la ciclosporina y azatioprina para el
compromiso ocular y la penicilina benzatínica para la artritis.
Implicaciones para la investigación
Como consecuencia de la ausencia de
intervenciones y medidas de resultado similares entre los estudios,
ninguno de los estudios pudo ser analizado por el método de
agregación. Deberían realizarse estudios adicionales aleatorios,
placebo controlados, doble ciego, para comparar ciclosporina,
azatioprina y penicilina benzatínica vs placebo, con el
objeto de hacer estos resultados generalizables y comparables.
Characteristics of included studies
|
Study |
Aktulga 1980 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
|
|
Participants |
Thirty-five patients with Behcet's disease (O'Duffy
criteria).
Twenty-four weeks trial
Male /female ratio 3.6
Analysis exclude drop-outs (4 and 3) |
|
Interventions |
Placebo (n=17) or colchicine 0.5 mg t.i.d. |
|
Outcomes |
Assessment of aphtas
Eye involvement
Genital ulcers
Erythema nodosum
Pyoderma
Arthritis
Arthralgia. |
|
Notes |
Quality score=3 |
|
Quality |
A |
|
Study |
Benamour 1991 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, single-blind trial.
|
|
Participants |
One hundred patients with Behcet's syndrome with either oral
or genital aphtas and joint involvement were included in a
15 week trial.
Exclusion criteria: patients on immunosupressants or on
corticoids.
There were no differences pre-trial except for the presence
of joint lesion (intervention 73%, placebo 57%).
Fifty-six withdrawals before intervention. |
|
Interventions |
Five intradermal injections per week (after 5th week two
injections per week) of progressively diluted (from 1/10 000
000 to 1/100 in a period of 5 weeks) autologous saliva
(n=30) or physiological serum (n=14). |
|
Outcomes |
Rate of improvement of oral and genital aphtas
Joint involvement. |
|
Notes |
Quality score=3 |
|
Quality |
C |
|
Study |
Benezra 1988 |
|
Methods |
Randomized, controlled, single-blind trial. |
|
Participants |
Forty patients with ocular Behcet's syndrome were included
in a 104 weeks trial.
No clear statement of inclusion/exclusion criteria.
|
|
Interventions |
Cyclosporin A 10 mg/kg/d was tapered to 5 mg/kg/d (n=20) or
conventional therapy: (n=20) 1 to 1.5 mg prednisolone/kg/d
or chlorambucil 0.1-0.2 mg/kg/d and the dosage was lowered
according to clinical response. |
|
Outcomes |
Visual acuity, mouth ulcers, genital ulcers. Patients
drop-outs because severity of eye involvement. |
|
Notes |
Quality score=2 |
|
Quality |
A |
|
Study |
Calguneri 1996a |
|
Methods |
Randomized, controlled, single-blind (data analyst and the
independent investigator) clinical trial. |
|
Participants |
Hundred and twenty patients (1.07 male/female ratio) were
included in a 104 week trial.
Inclusion criteria: Int. Study Group.
No significant differences between groups pre-trial.
Mean age 36.8 sd 9.6
Intention to treat analysis. |
|
Interventions |
Colchicine 1.5 mg/day (n=60) or colchicine plus
intramuscular benzatine-penicilline 1.2 million ui/3 weeks
(n=60). |
|
Outcomes |
Arthritis: incidence, duration, severity and pattern of
attacks.
Co-interventions: corticoids.
Duration of arthritis episode-free periods.
Subgroup analysis: patients with no prior history of
arthritis. |
|
Notes |
Quality score=2
Neither dropouts nor withdrawals. |
|
Quality |
C |
|
Study |
Davies 1988 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical
trial. Crossover design. |
|
Participants |
Twenty-two patients with recurrent oral and genital
ulceration (Mason and Barnes criteria for Behcet's syndrome)
were included in a 24 week trial.
Patients with life-threatening or severe complications such
as active uveitis were excluded.
Mean age 43 (range 18-55 years).
Males/women 7/15.
Drop-outs: two patients on active treatement, one because
unacceptably active disease. Four withdrawals. |
|
Interventions |
Acyclovir (n=22) (4000 mg/day/1 week, followed by 800 mg
daily for 11 weeks) or placebo (n= 22). Four weeks of
washout and they crossed to the missed intervention for an
additional period of 12 weeks.
Six patients were on corticoids, one on azathioprine, and a
second aspirin, during the whole trial. |
|
Outcomes |
Frequency of oral ulcers, new lesions.
Frequency of genital ulcers, new lesions.
ESR, Hb, WBC, IgG. |
|
Notes |
Quality score=5 |
|
Quality |
B |
|
Study |
Hamuryudan 1991 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
|
|
Participants |
Sixty-three behcet's patients (26 males, 37 females) with
active oral ulcers were included in a 24-week trial. Two
withdrawals (1/1). |
|
Interventions |
Topical Interpheron-alpha-2c hydrogel (1*10^5 U/g) qid
(n=30) vs placebo (n=31). |
|
Outcomes |
New ulcers, total ulcers. |
|
Notes |
Quality score=3. |
|
Quality |
B |
|
Study |
Masuda 1989 |
|
Methods |
Randomized, controlled, double-blind trial. |
|
Participants |
Ninety-six patients aged 15 years or more with Behcet's
syndrome, whose visual acuity was 20/40 or less, and who
experienced at least two episodes of ocular attack during
the prior 16 weeks, were included in a 16 weeks trial.
There were no significant differences between the two groups
pre-trial.
Dropouts: renal dysfunction in 1 cyclosporin case and
hepatic dysfunction in two colchicine cases. |
|
Interventions |
Cyclosporin 10 mg/kg/day (n=47) or colchicine 1 mg/day
(n=46). |
|
Outcomes |
Frequency of ocular attack
Visual acuity
Ocular manifestations
Systemic symptoms. |
|
Notes |
Quality score=3 |
|
Quality |
B |
|
Study |
Moral 1995 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical
trial. |
|
Participants |
Sixty-three Behcet's patients with acute arthritis of up to
10 days of duration were included in a 3 weeks trial.
Twenty-eight patients (14 males, 14 females; mean age 36.2
sd 8.1 years) from azapropazone, and 29 patients (18 males,
11 females; mean age 34.2 sd 8.4 years) from the placebo
completed the trial.
Exclusion: patients on NSAID and those with contraindication
to NSAID.
No dropouts. |
|
Interventions |
Azapropazone 300 mg or placebo qid. Use of acetaminophen was
allowed and the number of tablets recorded. Six patients
were on azathioprine (3 / 3), and 11 (6 AZP / 5 PBO) were on
colchicine, during the trial. |
|
Outcomes |
Persistence of Arthritis
New Arthritis
Mean episode duration
Joint swelling
Tender joint score
Visual analogue scale for pain
Mean CRP mg/dl
Mean ESR, mm/hour. |
|
Notes |
Quality score=3 |
|
Quality |
B |
|
Study |
Oryazgan 1992 |
|
Methods |
Randomized, controlled, single-mask (the ophthalmological
examination) clinical trial. |
|
Participants |
Twenty-three patients with Behcet's syndrome and bilateral,
severe, reversible uveitis with posterior involvement and at
least three ocular disease attacks within the previous 6
months were included in a 104 week trial, of them a mean of
52 weeks masked.
Exclusion: end stage disease, irreversible retinal damage,
blindness, on immunosupressive agents.
No pre-treatment differences between groups except for sex.
Women did not accept to be included in Cyc A group because
risk of hirsutism.
Mean age 29 sd 6 (Cyc A), mean 32 sd 6 (CTX).
Mean visual acuity at entry 4.46 sd 2.96 (Cyc A) 4.77 2.65
(CTX).
Duration of eye disease in years 2.64 sd 1.58 (Cyc A), 2.39
sd 2.37 (CTX).
No dropouts. |
|
Interventions |
Oral cyclosporin A 5 mg/kg/day (n=12) or monthly intravenous
1 g boluses of cyclophosphamide (n=11).
Three patients were on corticoids during the trial (1/2).
|
|
Outcomes |
Improvement of visual acuity
Incidence of ocular attacks/patient/month |
|
Notes |
Quality score=0 |
|
Quality |
C |
|
Study |
Yacizi 1990 |
|
Methods |
Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial.
|
|
Participants |
O'Duffy's criteria for diagnosis of Behcet's syndrome
Exclusion: irreversible bilateral eye disease, fundi not
assessable, those on immunosupressive agents, levamisole or
penicillamine in the previous 3 months or corticoids in the
last month. Group I: under 40 years, whose duration of
disease was 24 months or less, without evidence of uveitis
(n=25), and group II: patients of any age and any duration
of the disease with eye disease (n=48), were included in a
104 week trial.
Dropouts: 6 in the group 2 on placebo, because of severe eye
disease. Intention to treat analysis. |
|
Interventions |
Group I: azathioprine 2.5 mg/kg (n=12) or placebo (n=13) and
group II: azathioprine 2.5 mg/kg (n=25) or placebo (n=23).
Corticosteroid treatment remained available to all
patients. |
|
Outcomes |
Azathioprine effect on preexisting eye disease and
prevention of new eye disease Withdrawals due to eye disease
Development of new eye disease
Involvement of previously unaffected eye
Hypopyon uveitis
Corticosteroid treatment of deteriorating eye disease
Change in visual acuity
Side effects. |
|
Notes |
Quality score=3 |
|
Quality |
B |
|
|
Study |
Reason for exclusion |
|
Abdalla 1973 |
Open. |
|
Bach 1997 |
Editorial. |
|
Chavis 1992 |
Open. |
|
Elidan 1991 |
Uncontrolled. |
|
Gardner-Medwin 1994 |
Retrospective. |
|
Hamuryudan 1990 |
Open. |
|
Hamuryudan 1994 |
Open. |
|
Hamuryudan 1997 |
Follow-up of Yacizi 1990. |
|
Ince 1996 |
To assess toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis
patients, a questionnaire was used. To test its credibility
it was tested in four different groups of patients. One of
them was a Behcet's patient. |
|
Kazokoglu 1991 |
Open. |
|
Mochizuki 1991 |
Open. |
|
Nussenblatt 1983a |
Uncontrolled |
|
Nussenblatt 1983b |
Uncontrolled. |
|
Nussenblatt 1985a |
Follow-up. |
|
Nussenblatt 1985b |
Follow-up. |
|
Nussenblatt 1996 |
Pilot study. Not controlled. Two patients. |
|
Nussenblatt 1997 |
Forty patients with uveitis were included in the trial, but
only seven with Behcet's syndrome. No characteristics,
withdrawals or outcomes are isolated and available for the
Behcet's syndrome patients. |
|
Sakane 1995 |
Open. |
|
Simsek 1991 |
Open. |
|
Wechsler 1988 |
Review. |
|
Whitcup 1994 |
Retrospective. |
|
(*)
Saenz A, Ausejo M, Shea B, Wells G, Welch V, Tugwell P.
Farmacoterapia para el Sindrome de Behcet (Revisión Cochrane
traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 2.
Oxford: Update Software Ltd. Disponible a:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
aLe
recomendamos que acceda a nuestro
Foro de Pacientes, donde podrá contactar con otros afectados y
con profesionales, obteniendo información veraz y contrastada.
aEnlace
externo con la Asociación
Española de la Enfermedad de Behçe(AEBB).
aDescargue
un Documento
Informativo de la asociación (pdf en castellano 46 Kb.) y el
Folleto de la misma
(pdf en castellano 64 Kb.)
aEnlace
a American Behcet's Disease Association, donde podrá
consultar las últimas noticias sobre esta enfermedad.
aSuscríbase
al Newsletter sobre Behçet de Behcet's Organization Worldwide
(enlace externo).
|
