Las
citopatías mitocondriales, también conocidas como miopatías
mitocondriales o enfermedades mitocondriales (Código CIE-10 G 71.3),
son un grupo diverso de alteraciones que resultan de la alteración
genética, estructural o bioquímica de las mitocondrias.
Las
alteraciones mitocondriales representan las patologías con
presentación clínica más diversa dentro de las enfermedades
metabólicas. La mayoría de los pacientes sufren encefalopatía y
muchos otros órganos pueden afectarse como hígado, riñón, músculo,
corazón, retina, médula ósea, nervio periférico y páncreas.
Las mitocondrias son organelos pequeños localizados en el citoplasma
de la mayoría de las células eucariotas que tienen como función
principal la producción de energía en forma de ATP. Las últimas
etapas de la producción de energía se lleva a cabo mediante el
sistema de fosforilación oxidativa localizado en la membrana interna
mitocondrial. El término de patología mitocondrial se aplica
fundamentalmente a los defectos de la fosforilación oxidativa
condicionados por alteraciones en la secuencia del DNA mitocondrial
(DNAmt) o del DNA nuclear.
Las
mitocondrias contienen su propio genoma, hecho que contribuye a la
complejidad de sus alteraciones, estas alteraciones son causadas por
mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales. Solo en el 40%
de los casos adultos y 10% de niños se encuentra alguna de las
mutaciones reportadas.
Varias
características diferencian la genética del DNAmt de la del DNA
nuclear como son: 1. herencia materna, el DNAmt se hereda
exclusivamente de la madre, 2. poliplasmia, esto es que en
cada célula hay cientos o miles de moléculas del DNAmt, 3.
segregación mitótica, durante la división celular las mitocondrial
se distribuyen al azar entre las células hijas; en una persona
normal, se tiene el mismo DNAmt (situación llamada de homoplasmia),
si en una célula se encuentran DNAmt normal y mutado se habla de
heteroplasmia y 4. alta velocidad de mutación, siendo la tasa
de mutación espontánea del DNAmt diez veces mayor que en DNA nuclear 4.
El DNA
mitocondrial (DNAmt) es una molécula circular de 16,569 pares de
bases 7,8,9. Este genoma contiene información para 37
genes: dos RNA ribosomales (RNAr), 22 RNA de transferencia (RNAt) y
los genes para las 13 proteínas estructurales de los 4 complejos de
la fosforilación oxidativa (siete subunidades del complejo I, una
del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). Solo el
complejo II se codifica completamente por el DNA nuclear10.
La fosforilación oxidativa consiste de 5 complejos enzimáticos
proteín-lipídicos localizados en la membrana interna de la
mitocondria (figura 1).
 
Figura 1. Componentes de la
cadena respiratoria (fosforilación oxidativa)
Estas enzimas
contienen flavina, co-enzima Q 10 (ubiquinona), grupos
hierro-sulfuro, heme y proteína fijadora de cobre. Se designan como
complejo I, II, III, IV y V. Los complejos I y II recogen electrones
del catabolismo de grasas, proteínas y carbohidratos,
transfiriéndolos secuencialmente a la co-enzima Q10, complejo III y
complejo IV.11. Aunque el DNAmt codifica para 13
subunidades de la fosforilación oxidativa, se estima que
aproximadamente son necesarias 1,000 proteínas para el correcto
funcionamiento de ésta. La deficiencia de uno de los complejos se
puede asociar a diferentes síndromes y un síndrome puede ser causado
por más de una deficiencia de alguno de los complejos.
Las
manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas12,
entre las más comunes se encuentran: deterioro de funciones
mentales, alteraciones motoras, Fatigabilidad, intolerancia l
ejercicio, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, oftalmoplegia,
ptosis palpebral (caída de los párpados), retinitis pigmentaria, hipoacusia, ceguera, cardiopatía,
falla hepática y pancreática, anemia sideroblástica,
pseudo-obstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras. Desde
los años 80 se están diagnosticando miopatías mitocondriales que
cursan exclusivamente con intolerancia al esfuerzo y fácil
fatigabilidad en ausencia de otros síntomas, aunque la ptosis sigue
siendo un síntoma frecuente y muy pocas veces valorado.
En general
se considera que afectan principalmente a los órganos que dependen
predominantemente de la energía mitocondrial (sistema nervioso
central, músculo, riñones, sistema endocrino), sin embargo, como se
encuentran mitocondrias en todos los tejidos, otros sistemas pueden
estar también afectados. Enfermedades asociadas a
defectos nucleares.
Los defectos
nucleares se encuentran en pacientes con déficit de algún complejo
de la fosforilación oxidativa, más frecuentemente del complejo IV y
del complejo I.
La deficiencia del
complejo I se puede presentar de una forma neonatal severa con
muerte en los primeros días de vida. Estos pacientes siempre deben
ser tratados con riboflavina (40mg/día). En estos casos la mutación
se encuentra en los genes que codifican las subunidades NDUFV1,
NDUFS4, NDUFS7 o NDUFS8 del complejo I.
La mitad de los
pacientes se presentan como síndrome de Leigh con o sin
cardiomiopatía; menos común es la presentación con hepatopatía y
tubulopatía renal, cardiomiopatía y cataratas y lactacidemia.
El complejo II
está constituido de cuatro subunidades (SDH1, SDH2, SDH3 y SDH4). Su
deficiencia es muy rara. Se han reportado casos asociados con
síndrome de Leigh, paragangliomas autosómico dominantes y
feocromocitomas (familiar y esporádico)
Con relación a los
complejos III (ubiquinone-citocromo C reductasa) y V, no se ha
reportado casos relacionados a su deficiencia aislada. El síndrome
asociado a deficiencia de Coenzima Q10 en el músculo esquelético se
caracteriza por mioglobinuria recurrente, alteraciones del SNC
(epilepsia, ataxia, retrazo mental) y fibras rojas rasgadas (RRF)
con aumento de lípidos en la biopsia muscular. También se ha
reportado casos que se manifiestan con ataxia cerebelosa, signos
piramidales y epilepsia con cambios miopáticos inespecíficos pero
sin mioglobinuria.
La deficiencia del
complejo IV (citocromo C oxidasa) se puede presentar como una forma
neonatal, caracterizada por hipotonía, insuficiencia respiratoria,
aumento del ácido láctico y un pronóstico fatal en los primeros días
de la vida. Una segunda presentación es la combinación de
cardiopatía y encefalopatía en niños.
En general, la
presentación más frecuente de estos defectos nucleares es el
síndrome de Leigh en el cual, el desarrollo es normal en el primer
año de vida, seguido de regresión con hipotonía y alteraciones en el
sistema nervioso central; normalmente se encuentran datos de
síndrome piramidal, ataxia, oftalmoplegía, ptosis, nistagmo,
distonia, temblor, atrofia óptica, neuropatía periférica y
alteraciones del patrón respiratorio. En la fase terminal se
encuentra hipotonía intensa, atrofia muscular, disartria y disfagia,
con muerte entre los cinco a seis años.
En algunas
enfermedades el DNA mitocondrial es anormal por defectos de genes
del núcleo. El síndrome de Alpers-Huttenlocher, una
encéfalo-hepatopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños
es muy probablemente debido a un defecto de este tipo. Otro síndrome
llamado de deleción múltiple del DNA mitocondrial autosómico
dominante, se caracteriza por oftalmoplegia progresiva externa,
debilidad muscular progresiva proximal y cataratas bilaterales13.
Finalmente el
síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE) caracterizado por
episodios de pseudo-obstrucción intestinal, oftalmoplegia externa,
polineuropatía y leucoencefalopatía, el defecto se localiza en los
genes nucleares que codifican para la timidina fosforilasa, en el
cromosoma 22q13.32.
Enfermedades
asociadas a defectos de genes mitocondriales.
Una gran variedad de fenotipos se asocian a estas mutaciones, el
diagnóstico se basa diferentes signos y síntomas como los ya
mencionados: oftalmoplegía, intolerancia al ejercicio, miopatía,
ataxia, epilepsia, eventos vasculares cerebrales (stroke),
mioclonus, rabdomiolisis, sordera sensorioneural, demencia,
neuropatía periférica, cefalea, distonia, mielopatía, neuropatía
óptica, retinitis pigmentosa, estatura corta, diabetes mellitus,
cardiomiopatía hipertrófica y acidosis tubular renal.
Se han
descrito más de 70 mutaciones relacionadas a estas enfermedades. Dada la heterogeneidad en la presentación, su
clasificación se basa en la actualidad en las características
moleculares y genéticas de las mutaciones. Así, se dividen en 2
grupos: 1. enfermedades asociadas mutaciones puntuales, y 2.
enfermedades debidas reorganizaciones del DNAmt por inserciones y/o
deleciones. Las mutaciones se han detectado desde 1988.
El primer
grupo de mutaciones del DNAmt se caracterizó por una deleción larga
o más raramente duplicación de 1.3 a 7.6 Kb. Estas mutaciones fueron
heteroplásmicas y esporádicas, asociadas a un número de patologías
como el síndrome de Kearns-Sayre, Pearson, oftalmoplegia externa
progresiva crónica esporádica y síndromes leucoencefalopáticos.
Con base a las
manifestaciones clínicas y hallazgos en los estudios diagnósticos,
algunas de las enfermedades mitocondriales se han agrupado en
síndromes bien descritos relacionados a mutaciones definidas, a
continuación se revisan brevemente las características de éstos.
Síndrome de
Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplegia crónica progresiva externa
(CPEO, por sus siglas en inglés); la presencia de ptosis,
oftalmoplegia y miopatía con fibras rojas rasgadas (ragged-red
fibres, RRF) representa la tríada clásica que hace sospechar una
probable mutación del DNAmt. Los pacientes con estas manifestaciones
pueden ser clasificados en tres grupos, dependiendo de la edad de
inicio y la severidad del cuadro. El síndrome de Kearns-Sayre
representa la forma más severa, se caracteriza por un inicio antes
de los 20 años con oftalmoplegia progresiva externa, retinitis
pigmentosa, anormalidades cardiacas (cardiomiopatías o defectos de
la conducción), diabetes mellitus, ataxia cerebelosa, sordera y
proteínas en LCR mayores de 1 gr/L. El síndrome Pearson, representa
una forma de inicio más temprana y severa, de inicio en la infancia
con anemia, leucopenia trombocitopenia y disfunción exócrina del
páncreas asociada o no a manifestaciones multisistémicas.
Los niños que
logran sobrevivir, desarrollan el síndrome de Kearns-Sayre.
La CPEO es un trastorno de severidad intermedia de inicio en
juventud con ptosis bilateral, oftalmoplegía, debilidad e
intolerancia al ejercicio.
La forma
dominante de ésta se asocia a mutaciones del genoma nuclear con
múltiples deleciones del DNAmt en el músculo o con mutaciones en el
RNAt.
Síndrome de
MERRF (myoclonic epilepsy and ragged-red fibres), es la asociación
de epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y
demencia. Con un inicio a cualquier edad y con otras manifestaciones
como degeneración del tracto cortico-espinal, neuropatía periférica,
atrofia óptica y manifestaciones de alteración multiorgánica con
miopatía, disfunción tubular proximal renal, cardiomiopatía y
aumento el ácido láctico. La mutación más común (80-90%) es una
mutación A-G en la posición 8344 del DNAmt. Un pequeño
número es causado por una mutación T-C en la posición 8356.
Síndrome de
MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and
stroke-like episodes), se asocia a encefalopatopatía mitocondrial,
acidosis láctica y episodios parecidos a stroke (con predominio
parieto-occipital), también puede existir migraña, vómitos,
demencia, epilepsia, sordera, ataxia, cardiomiopatía, retinitis
pigmentosa, defectos del túbulo proximal renal y miopatía. Puede
iniciar a cualquier edad. Se asocia a una mutación A-G en el tRNA,
posición 3243 en el 80% de los casos; sin embargo, otras mutaciones,
incluso en el complejo IV han sido reportadas. En otros
reportes, la mutación 3243 limita la presentación a miopatía y
diabetes mellitus.
Síndrome
NARP es neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa sin fibras rojas
rasgadas en la biopsia muscular. Se asocia a una mutación en el gen
para la ATPasa, en la subunidad 6, en el DNAmt con transición
heteroplásmica T-G en la posición 8993.
LHON
(Leber's hereditary optic neuropathy), es atrofia óptica hereditaria
de Leber, puede ser solo atrofia óptica bilateral subaguda o
asociarse a otras manifestaciones como distonia, con un inicio entre
os 12 y los 30 años de edad. La primera mutación puntual
homoplásmica fue una mutación A-G en la posición 11778 en el gen
ND4, ésta es la mutación más comúnmente reportada (50% de casos en
Europa y 90% en Japón). La segunda mutación más frecuente es G-A en
el gen ND1, posición 3,460. Es de predominancia masculina.
Otras
enfermedades asociadas a una disfunción mitocondrial incluyen: la
paraplegia espástica hereditaria, la ataxia de
Friedreich, la enfermedad de Wilson,
infertilidad, cardiomiopatía, sordera,
toxicidad por tratamiento para SIDA, enfermedad de
Parkinson y Alzheimer.
DIAGNÓSTICO
La evaluación
inicia con el reconocimiento de una presentación clínica compatible.
En general se describen tres patrones clínicos: 1.
oftalmoplegía progresiva, 2. intolerancia al ejercicio con o
sin debilidad en reposo y 3. síntomas de alteración del SNC
con miopatía asociada.
La evaluación
incluye la determinación de ácido láctico sérico, que puede
encontrarse elevado (>2.5mM) con una relación lactato/piruvato
elevada (>20).
Los niveles
de CPK pueden estar normales o discretamente elevados. Los exámenes
disponibles para determinar posibles alteraciones metabólicas
incluyen a la prueba de esfuerzo y la espectroscopia por resonancia
nuclear con fósforo.
La biopsia
muscular constituye probablemente la principal arma para el
diagnóstico de miopatía mitocondrial, su estudio esta encaminado a
la búsqueda de fibras rojas rasgadas (RRF), agregados periféricos en
las fibras con la reacción SDH y la respuesta de las fibras con la
reacción de COX, además del aumento en la cantidad de lípidos dentro
de las fibras musculares.
El estudio
posterior del tejido muscular incluye el estudio bioquímico de la
cadena respiratoria y finalmente el análisis molecular para la
búsqueda de mutaciones del DNAmt.
Otras formas de
miopatía o citopatía mitocondrial pueden iniciar su proceso
diagnóstico con el llmado "Test
de Isquemia del Antebrazo" (forearm ischemic exercise
test).
TRATAMIENTO
No hay un
tratamiento dirigido disponible. Sin embargo, medidas de soporte
como mejoría de la nutrición, la implantación de marcapaso cardiaco
cuando esté indicado, la corrección quirúrgica de la ptosis y el
tratamiento de epilepsia se deben utilizar para mejorar la calidad
de vida de los pacientes.
El tratamiento
metabólico incluye el uso de productos como: creatina, coenzima Q,
idebenone, succinato, menadion, riboflavina, nicotinamida, vitamina
E, ácido ascórbico, tiamina y L-carnitina.
Un programa de
ejercicio mantenido parece mejorar el pronóstico de la miopatía
mitocondrial.
CONCLUSIÓN
La gran
variabilidad en la presentación clínico-patológica de la patología
mitocondrial es el reflejo de la complejidad estructural, funcional
y genética de la cadena respiratoria. Es necesario, por lo tanto,
conocer mejor sus posibles presentaciones clínicas, las alteraciones
metabólicas asociadas y el protocolo de estudio indicado, así como
disponer de un equipo multidisciplinario que permita el diagnóstico
precoz y exacto de estas patologías.
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