AMILOIDOSIS

La amiloidosis es un grupo de enfermedades raras y de causa desconocida, que se caracterizan por el depósito de sustancia amorfa (amiloide), en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos condicionando alteraciones funcionales y estructurales según la localización e intensidad del depósito.

Alrededor del 75% de los pacientes que la padecen tienen una amiloidosis primaria, el 5% del total presenta amiloidosis secundaria (asociada a otra enfermedad), y menos del 5% desarrolla una forma de amiloidosis familiar. Las manifestaciones clínicas son inespecificas, determinadas por el órgano o el sistema afectado. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la demostración de la presencia de la sustancia amiloide en los tejidos.

La evolución de la amiloidosis, es difícil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisión el inicio de la misma. En cuanto al tratamiento médico, se observa respuesta favorable con melfalán más prednisona, respecto al transplante de órganos, no se cuenta con un protocolo de aceptación universal, este depende de cada caso, extensión y estadio evolutivo de la enfermedad.
 

PARA SABER MÁS

DEFINICIÓN

La amiloidosis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el depósito de una sustancia amorfa (amiloidea) en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos, condicionando alteraciones funcionales y estructurales, según la localización e intensidad del depósito

Historia: En el siglo XIX, los padres de la patología moderna Rudolf Virchow (1821-1902) y Carl F. Rokitansky (1804-1878),habían observado en algunas autopsias, la presencia de un proceso infiltrativo en diversos órganos de la economía, producido por una sustancia amorfa denominando al proceso degeneración lardacea,(del latín, Laridum- semejante a la manteca),posteriormente al conservar dichos órganos en yodo, se comprobó que adquirían una coloración azul semejante al almidón, fue así
como se comenzó a utilizar el término Amilosis o Amiloidosis (del griego Amylon, almidón. Eidos, forma),posteriomente se observó que esta sustancia se encontraba con frecuencia en autopsias de pacientes que habían padecido una enfermedad inflamatoria o infecciosa crónica, constatándose que era una sustancia del matriz extracelular formada por ácido condroitin sulfúrico y otras proteínas mal definidas de origen reactivo.

ASPECTOS GENERALES

La amiloidosis se caracteriza por el depósito de material proteico autólogo, fibrilar, con estructura molecular terciaria en disposición B-plegada, responsable de su carácter insoluble y de su resistencia a la digestión proteolítica. Esta sustancia, se caracteriza porque presenta un componente constante, llamado componente P, que deriva de una glicoproteina plasmática, de síntesis hepática y que forma parte de la familia de las pentraxinas (Amiloide P Sérico SAP); y un componente proteico variable que constituye la base para la clasificación patogénica de la amiloidosis; encontrándose tres tipos principales. El primer tipo, tiene una secuencia N-terminal homóloga a una parte de la región variable de una cadena ligera de inmunoglobulina, se denomina AL y se presenta en la Amiloidosis primaria (AL) y en la asociada a Mieloma Múltiple. El segundo tipo tiene una secuencia N-terminal específica de una proteína no inmunoglobulina denominada proteína AA y se presenta en pacientes con Amiloidosis Secundaria (AA).El tercer tipo, se asocia con polineuropatía amiloidea familiar, es generalmente una molécula de transtiretina (prealbumina) que tiene una sola sustitución de aminoácido, Amiloide transtiretina (ATTR).

INCIDENCIA Y PREVALENCIA

La amiloidosis es una enfermedad infrecuente; alrededor del 75% de los pacientes , tienen una AL, el 5% del total de los individuos afectados padecen AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis familiar (AF). Las personas afectadas por AL, generalmente son mayores de 40 años y es más frecuente en el sexo masculino. Su incidencia aproximada es de 8 personas por cada millón de habitantes por año. 

FORMAS DE PRESENTACIÓN

a) Amiloidosis primaria (AL): se vincula con el Mieloma de células plasmáticas en un 80% de los casos y también con otras discrasias sanguíneas. Cuando se asocia con Mieloma Múltiple existe producción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas con predominio de las Lambda sobre las Kappa, en una proporción 2:1, con tendencia a formar estructuras fibrilares que adoptan una distribución beta plegada.

b) Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA): Se observa como complicación de una enfermedad crónica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias - Osteomielitis - Lepra ) o inflamatoria (Artritis Reumatoide - Espondiloartritis, LES, Fiebre Mediterránea Familiar, etc. ); la amiloidosis AA está formada por la proteína fibrilar AA ( proteína amiloide A ) con una estructura no inmunoglobulínica compuesta por 76 aminoácidos con PM de 8.500 daltons. La proteína AA deriva de un precursor de síntesis hepática denominado “precursor sérico de la proteína amiloide A” (SAP), que circula en plasma unido a la lipoproteína HDL3. El SAP es un reactante de fase aguda, con incrementos marcados en caso de estímulos inflamatorios o necrosis tisular, mediada a través de diversas citoquinas como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral B. Se demostró, tanto in vitro como in vivo, la transformación del SAP en proteína AA, por proteolisis enzimática, fenómeno que tiene lugar en el macrófago.

En esta forma de amiloidosis, el tratamiento de la enfermedad de base puede enlentecer o frenar la progresión de la enfermedad.

c) Amiloidosis Familiar o Hereditaria: se encuentra asociada con la presencia de una proteína prealbúmina que en condiciones normales cumple la función de transportar tiroxina y la proteína fijadora de retinol que actualmente se denomina Transtiretina. Es el mayor constituyente de los depósitos de amiloides a nivel de los nervios periféricos, produciendo polineuropatías y/o miocardiopatía amiloidea familiar. Las polineuropatías amiloidóticas familiares (PAF), son enfermedades que se heredan de manera dominante.

d) Otras formas de Amiloidosis: incluyen la focalización del depósito de amiloide, como por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer (proteina beta amiloide depositada en el cerebro). Formas ligadas a la beta-2-microglobulina se asocian a personas que han sido dializadas por mucho tiempo.

CLASIFICACIÓN

La clasificación de amiloidosis es la propuesta en 1990 por el Nomenclature Committe Of The Internacional Society For Amyloidosis (NCISA), donde indica que los depósitos de amiloide se deben clasificar utilizando la mayúscula A de amiloide, como primera letra de designación seguida por la denominación de la proteína. La amiloidosis se puede clasificar entonces, de acuerdo a dos criterios:

a) por la distribución de los depósitos amiloides, en formas localizadas o sistémicas,

b) por la proteína fibrilar constituyente, específica de cada variedad.

Entre las formas sistémicas principales se encuentran:

• Amiloidosis primaria (AL),

• Amiloidosis secundaria (AA)

• Amiloide transtiretina (ATTR)

Entre las formas localizadas se encuentran las,

• AB1

• AB2

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Microscopía Óptica: los depósitos de amiloide se tiñen de color rosa con hematoxilina-eosina y se observa metacromasia con el violeta de genciana. Con la tinción de Rojo Congo presentan una birrefringencia verde manzana muy característica cuando se aplica sobre cortes tisulares y se visualiza bajo luz polarizada.

Microscopía Electrónica: El amiloide está compuesto por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a 100A° unidas entre sí. Estas fibrillas están dispuestas en antiparalelo ( estructura beta plegada). Todas las formas de amiloidosis son rojo Congo positivas y lo que determina el tipo de amiloidosis es el estudio inmunohistoquímico.

CLÍNICA

Los signos y síntomas son inespecíficos, determinados por el órgano o el sistema afectado, y en algunos casos pueden estar enmascarados por la enfermedad subyacente o la medicación.

a) Manifestaciones Neurológicas:

-Sistema nervioso central: Los depósitos de amiloides generan tres tipos de lesiones: placas seniles o neuríticas, ovillos de degeneración neurofibrilar y lesiones vasculares; que podrían estar relacionadas con la demencia tipo Alzheimer.
Así mismo, se demostró que las mutaciones de la proteína precursora del amiloide Beta (ABPP) estarían asociadas con la producción de hemorragias cerebrales hereditarias.

-Sistema nervioso periférico: Es frecuente encontrar: mononeuropatias, mononeuropatias múltiples, polineuropatía mixta a predominio sensitivo o motor y disautonomías. Una mención especial merece el síndrome del túnel carpiano, que puede ser la primera manifestación de una amiloidosis sistémica.

b) Manifestaciones oculares: Están representadas por la opacidad amiloide en el cuerpo vitrio y deformidades festoneadas bilaterales en los bordes pupilares.

c) Manifestaciones endocrinológicas: Son frecuentes las Tiroiditis y la Enfermedad de Addison.

d) Manifestaciones cardiovasculares: Son frecuentes y pueden presentarse bajo cuatro formas clínicas: Míocardiopatía restrictiva, Insuficiencia cardíaca congestiva, Hipotensión ortostática y Arritmias con trastornos en la formación y conducción del impulso nervioso. Es necesario destacar que el 9% de los casos, se presenta con claudicación mandibular, síntoma clínico que generalmente es atribuido a la enfermedad de Horton.

f) Alteraciones Respiratorias: La AL suele presentar compromiso pulmonar en un 50 a un 70% de los casos, y la AA en un 20%. El depósito de amiloide puede llevar a obstrucción de la vía aérea y producción de atelectasia. Los Amiloidomas, son lesiones nodulares múltiples entre 5 y 15 cm de diámetro, el 65% se localizan en forma bilateral y el 25% en forma unilateral, pueden cavitarse o calcificarse y crecen lentamente en el curso de los años hasta hacerse sintomáticos. El compromiso intersticial difuso es infrecuente con un patrón funcional de tipo restrictivo. La afectación pleural se expresa generalmente como síndrome pleural.
 

Puede existir un trastorno del sueño de causa respiratoria, con ronquido primario o simple, síndrome de resistencia de las vías aéreas respiratorias y síndrome de apnea del sueño. Con la macroglosia se produce obstrucción de la faringe retropalatina y retrolingual.

g) Manifestaciones Dérmicas: Las máculas son manifestaciones frecuentes que consisten en manchas marrones oscuras o grises de 2 a 3 mm. de diámetro, que se caracterizan por ser pruriginosas, generalmente localizadas en tórax, extremidades
y cara.

-Amiloidosis papular y liquenosa: Estas lesiones son frecuentes y muy pruriginosas, localizadas preferentemente en el cuero cabelludo, frente, tronco, lugares de extensión de las articulaciones y dorso de los pies. El síndrome ano-sacral se caracteriza por máculas hiperpigmentadas y pápulas liquenoides dispersas por la piel perianal. Puede existir excepcionalmente vitiligo.

-Amiloidosis nodular: Es forma más común en mujeres y se expresa por múltiples nódulos rosa amarronados localizados en el cuero cabelludo, la cara, tronco, extremidades y zonas genitales, tienen una apariencia laxa y su superficie puede ser atrófica o ulcerada. Cuando la amiloidosis se asocia a Mieloma múltiple y a otras gammapatías monoclonales, se observan en piel y mucosa manifestaciones hemorragíparas, esto ocurre principalmente en el párpado superior de los ojos y en las manos, pero pueden aparecer en regiones nasolabiales, cavidad oral, cuello, axila, ombligo y región genital.

h) Alteraciones Hematológicas: Entre las alteraciones descriptas se encuentran: disminución de la antitrombina III, proteínas C y S, disminución de algunos factores de la coagulación (X, XI y XII) por excreción urinaria y aumento de otros factores (V; VII; VIII; X; XIII), hiperreactividad plaquetaria , aumento de la viscosidad sanguínea, hipofibrinigenemia, hiperfibrinólisis, disfibrinogenemia, inhibición de la conversión del fibrinógeno a fibrina. Cuando la amiloidosis se encuentra asociada a síndrome nefrótico, puede producir trombosis de las venas renales en un 35% de los casos siendo la mayor causa de mortalidad.

i) Alteraciones Músculo-esqueléticas: Puede existir poliartritis que simula artritis reumatoidea. En algunos casos puede haber deformidades y contracturas. Se ha destacado como signo importante el edema dorsal de las manos de causa infiltrativa, con o sin artritis. La infiltración muscular conduce a un endurecimiento y con apariencia de hipertrofia, que en el hombro da lugar al signo de la charretera (similar a la luxación acromio-clavicular).

j) Manifestaciones Digestivas y de Glándulas Anexas: La amiloidosis Gastrointestinal, puede causar anomalías de la motilidad en todo el tracto digestivo, malabsorción, hemorragias o pseudoobstrucción. La macroglosia, se caracteriza por ser no geográfica, es frecuente en la AL, y en la relacionada con el Mieloma múltiple. La amiloidosis del hígado produce hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resultados de las pruebas de función hepática suelen ser normales. Puede presentarse a veces hipertensión portal.

k) Manifestaciones renales: El compromiso renal es prácticamente constante (90%). La afección glomerular es la más frecuente, con desarrollo de síndrome nefrótico y deterioro de la función renal progresiva hasta llegar a insuficiencia renal
crónica. En casos excepcionales, los depósitos de sustancia amiloide son predominantemente tubulares, produciendo diversos síndromes.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

a) Laboratorio: Los análisis de rutina son inespecíficos, dependiendo del órgano afectado.

b) RX de tórax: Predomina el patrón intersticial o nodular.

c) ECG: El bajo voltaje generalizado es muy sugerente de amiloidosis, también existen anomalías en la conducción auriculoventricular e interventricular.

 d) Ecocardiograma bidimensional: Puede observarse un engrosamiento simétrico de
las paredes del ventrículo izquierdo y del tabique interventricular con hipocinesia y disminución del tamaño de las cavidades izquierdas. La infiltración miocárdica por amiloide se traduce por una imagen patognomónica consistente en un granulado brillante (granular sparkling) en la pared del ventrículo izquierdo y septum interventricular.

e) Seroinmunología: Se encuentra componente monoclonal en el 90% de los casos.

f) Estudios radioisotópicos: La marcación del componente O del amiloide con I123, ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad, no solamente en el diagnóstico, sino también en el seguimiento y control.
 

DIAGNÓSTICO

La amiloidosis es un diagnóstico de sospecha. La asociación de macroglosia no geográfica y de síndrome del túnel carpiano es muy sugerente de amiloidosis. El procedimiento diagnóstico inicial consistirá en una biopsia de piel que incluya grasa subcutánea, esta es positiva en el 80% de los casos. Si la biopsia resulta negativa, el siguiente paso consiste en la práctica de una biopsia de la mucosa rectal, que es positiva en el 70% de los casos. Si tras estos procedimientos no se llega al diagnóstico, se practicará una biopsia del órgano presumiblemente afectado. Para tipificar la amiloidosis se efectuará el estudio inmunohistoquímico utilizando Anticuerpos (Ac) frente a la proteína A, cadenas ligeras Kappa y Lambda, Transtiretina (prealbumina)y B2 micro globulina.

El diagnóstico diferencial depende del órgano comprometido o del complejo sintomático que presente la enfermedad.
 

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

La evolución de la amiloidosis es difícil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisión el inicio de la misma. La amiloidosis sistémica tiene una supervivencia media de 20 meses, siendo la causa principal de muerte la insuficiencia renal y cardiaca. La amiloidosis que debuta con Mieloma o que presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, la sobrevida, por termino medio, es de 7 a 8 meses y en la que presenta inicialmente neuropatías o claudicación mandibular es de alrededor de 40 meses. El 5% de los pacientes desarrollará leucemia aguda o síndromes mielodisplásicos. Dentro de las complicaciones más frecuentes destacan; insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria; todas ellas pueden ser mortales.
 

TRATAMIENTO

La diversidad etiológica y patogénica de la amiloidosis sistémica impide poder generalizar pautas terapéuticas comunes. El enfoque terapéutico se basa en tres objetivos: a) reducir la síntesis de la proteína precursora de las fibrillas amiloide, b) evitar el depósito y polimerización de la misma en las fibrillas amiloide, c) tratamiento sintomático de los órganos afectados.

Por el momento el tratamiento estándar para los pacientes que no son candidatos al trasplante de células madre (que es la forma más agresiva de tratamiento pero que está recibiendo un gran empuje -ver enlace externo a la cita-), es la asociación de Melfalán oral y prednisona con el 65% de sobrevida al año (enlace externo a la cita). La probabilidad de alcanzar una respuesta terapéutica es mayor si el tipo de cadena ligera es Kappa. Para algunos autores, existe respuesta favorable en alrededor del 20% con melfalán en dosis de 0,15 mg/kg/día, más prednisona 0,8 mg/kg/día, durante 7 días, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses.

Estos autores refieren que el mayor porcentaje de éxitos 39%, se obtuvo en pacientes con síndrome nefrótico, función renal conservada y sin compromiso cardíaco. La colchicina solo parece ser eficaz en los casos de amiloidosis debida a fiebre mediterránea familiar o para prevenir el deterioro de la función renal, aunque algunos pacientes refieren mejorías empíricas, por lo que no debe rechazarse su utilización compasiva.

Una forma de Talidomida, la Lenalidomida y el Bortezomib (inhibidor del proteasoma), han demostrado un cierto grado de efectividad en el tratamiento.

El tratamiento de las alteraciones hematológicas es dificultoso ya que no responden a la infusión de plasma, por tener bajas concentraciones de factor X y la plasmaféresis o la aféresis de granulocitos tienen efectos transitorios aunque algunos autores los reclaman como esperanzadores (enlace externo a la cita).

Resulta imprescindible para realizar trasplante la selección de pacientes limitando la indicación para aquellos con afección de 1 o 2 órganos y sin cardiopatía complicada.

En la amiloidosis familiar que cursa con polineuropatías, el trasplante hepático ha resultado eficaz. La afectación renal, puede requerir tratamiento dialítico y/o trasplante. En formas agresivas de AL con grave compromiso del corazón se han conseguido algunos éxitos con el trasplante cardíaco. Actualmente no se cuenta con un protocolo establecido de aceptación universal para transplante con órganos en amiloidosis, esto depende de cada caso, extensión y estadio evolutivo de la enfermedad.
 

a Le recomendamos que acceda a nuestro Foro de Pacientes, donde podrá contactar con otros afectados y con profesionales, obteniendo información veraz y contrastada.

a Acceda a una Guía Clínica (en inglés) sobre amiloidosis con actualización en el 2004. -enlace externo-

a Acceda a información sobre Ensayos Clínicos en Amiloidosis (enlace externo).